Zusammenfassung
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte Erkrankung, die auf einem genetisch bedingten Defekt des Enzyms a-Galaktosidase beruht. Der Funktionsausfall dieses lysosomalen Enzyms führt zur Speicherung des Sphingolipids Ceramidtrihexosid mit konsekutiver Funktionsstörung verschiedener Organsysteme. Hervortretende Symptome sind brennende Schmerzen, Gefäßektasien (Angiokeratome), Hornhaut- und Linsentrübung, kardiovaskuläre Störungen einschließlich apoplektischer Insulte und Niereninsuffizienz. Konduktorinnen können ebenfalls Symptome des M. Fabry zeigen. Die klinische Diagnose muss durch die Bestimmung der a-Galaktosidase-Aktivität und/oder den Nachweis der Speichersubstanz (Ceramidtrihexosid) verifiziert werden. Ein sicherer Nachweis des Konduktorinnen-Status ist nur durch molekulargenetische Methoden möglich. Neueste klinische Studien zur Enzymersatztherapie zeigen viel versprechende Ergebnisse.
Schlüsselwörter: M. Fabry, Angiokeratoma corporis diffusum, lysosomale Speicherkrankheit, Enzymersatztherapie
Summary
Fabry Disease
Fabry disease is a X-linked disorder of glycolipid metabolism resulting from a deficiency in the lysosomal enzyme a-galactosidase A. Fabry patients accumulate toxic levels of the sphinglipid ceramidtrihexoside which leads to metabolic dysfunction in a number of cell types. Clinical manifestations include excruciating pain in the extremities, vessel ectasia (angiokeratoma), corneal and lenticular opacities, cardiovascular disease, stroke, and renal failure. Heterozygous females may have an attenuated form of the disease, but in some women severe complications have been observed. The clinical diagnosis has to be confirmed by demonstration of deficient a-galactosidase activity in
leukocytes and/or increased levels of globotriasylceramide in plasma or urinary sediment. Accurate diagnosis of heterozygous females can be achieved by molecular studies. Recently, clinical studies suggest that enzyme replacement is likely to be an effective therapy.
Key words: Fabry disease, angiokeratoma corporis diffusum, lysosomal storage disorder, enzyme replacement therapy
Morbus Fabry (Angiokeratoma corporis diffusum), eine X-chromosomal erbliche lysosomale Speicherkrankheit, wird durch den Defekt des lysosomalen Enzyms a-Galaktosidase hervorgerufen. Die fehlende Enzymaktivität führt zur Speicherung von Glykosphingolipiden in Endothelien und glatten Muskelzellen, insbesondere der Gefäßwände. Durch Ablagerungen dieser Substrate treten Symptome des Herzens, der Nieren, Augen und anderer Organe auf. Frühsymptome im Kindesalter sind eine verminderte (und in manchen Fällen auch vermehrte) Schweißbildung und sehr schmerzhafte Parästhesien der Extremitäten. Infolge der Niereninsuffizienz und kardialer Probleme ist die Lebenserwartung der Patienten deutlich herabgesetzt, sie liegt im Durchschnitt bei etwa 50 Jahren. Während es bisher keine Aussicht auf Heilung gab, ergeben sich durch die in nächster Zukunft zu erwartende Möglichkeit, die fehlende Enzymaktivität durch exogene Zufuhr zu ersetzen, neue therapeutische Perspektiven.
Pathophysiologie
Der Morbus Fabry beruht auf dem genetisch bedingten Defekt der a-Galaktosidase, eines lysosomalen Enzyms, das für die Degradation von neutralen Sphingolipiden verantwortlich ist. Diese komplexen Moleküle sind zusammengesetzt aus einem hydrophoben Anteil, dem Ceramid, und einer hydrophilen Komponente, die aus einer unterschiedlichen Anzahl von Zuckern aufgebaut ist (Grafik).
Neutrale Sphingolipide sind wesentliche Membrankomponenten, die vor allem auch am Aufbau intrazellulärer Organellen (Golgi-Apparat, Lysosomen) beteiligt sind. Durch die fehlende Aktivität der a-Galaktosidase kommt es bei Patienten mit Morbus Fabry zur Akkumulation des Glykosphingolipids Ceramidtrihexosid im Endothel von Gefäßen, Epithelien vieler Organe (besonders der Nieren) und Zellen der glatten Muskulatur. Das ubiquitäre Vorkommen der Speichersubstanzen erklärt die Manifestation der Erkrankung in vielen Organsystemen.
Klinik Schmerzen
Bei den männlichen (= hemizygoten) Patienten treten die ersten Symptome im Schulalter auf. Die Jungen klagen über anfallartig auftretende brennende Schmerzen in den Füßen und Händen (Akroparästhesien), die sich von distal nach proximal ausdehnen. Die Beschwerden, die sich bei Fieber verstärken, halten oft über mehrere Tage an und klingen dann spontan wieder ab.
Neben diesen krisenhaften Schmerzzuständen besteht ein unangenehmes Gefühl in den Füßen und Händen, das permanent anhält und durch Kälte oder Wärme noch verstärkt wird. Die Regulation der Schweißbildung ist gestört, die Patienten leiden entweder an verminderter oder aber auch an vermehrter Schweißsekretion. Kolikartige Schmerzen in den Flanken oder im Unterbauch können Nierensteine oder eine Appendizitis vortäuschen.
Haut
Richtungsweisend für die klinische Diagnose des Morbus Fabry sind die Hautveränderungen, die als Angiokeratome bezeichnet werden (Abbildung 1). Dabei handelt es sich um kleine, rötliche bis blau-schwarze Gefäßektasien, die einzeln oder in kleinen Gruppen an verschiedenen Stellen des Körpers aufschießen.
Die Läsionen sind flach oder leicht erhaben und zeigen auf der Oberfläche eine leichte Hyperkeratose. Prädilektionsstellen dieser Angiokeratome sind die Nabelgegend, Knie, Becken, Skrotum und Penis. Auch die Schleimhaut (Konjunktiven, Mund) kann von diesen vaskulären Veränderungen betroffen sein. Andererseits können auch bei erwachsenen Patienten die Hautläsionen so unauffällig sein, dass sie bei nur oberflächlicher Untersuchung unentdeckt bleiben.
Augen
Bei Morbus Fabry ist das Auge ist in vielfältiger Weise am Krankheitsprozess beteiligt: Die Hornhaut weist zunächst eine diffuse Trübung von weißer oder gelbbrauner Farbe auf. Später breitet sich eine dichtere Trübung spiralförmig von einem Zentrum aus, das meist im unteren Teil der Hornhaut liegt. Diese Veränderung wird als Cornea verticillata bezeichnet (Abbildung 2). Ein weiteres Merkmal ist eine Katarakt, wobei sowohl die vordere als auch die hintere Kapselfläche der Linse betroffen sein können. Vaskuläre Veränderungen finden sich an der Bindehaut und auch an der Retina. Die Gefäße sind geschlängelt und weisen ein ungleichmäßiges Kaliber auf (Tortuositas vasorum). Später werden die Augenveränderungen überlagert durch die Gefäßschäden, die durch die Niereninsuffizienz hervorgerufen werden.
Kardiovaskuläres System und Nieren
Besonders gravierende Symptome resultieren aus der Ablagerung von Glykosphingolipiden im kardiovaskulären System und in den Nieren. Bei den meisten Patienten finden sich eine Klappeninsuffizienz (meist Mitralklappe) und Störungen der Erregungsleitung. Auch ein kompletter atrioventrikulärer Block oder intermittierende supraventrikulä-
re Tachykardien wurden beschrieben. Späte Komplikationen sind Angina-pectoris-Anfälle, Herzinfarkte und eine chronische Herzinsuffizienz. Die Herzbelastung wird noch durch die renal bedingte Hypertonie verstärkt. Erstes Symptom der renalen Beteiligung sind eine Proteinurie und Mikrohämaturie, später kommt es zu einer chronischen Niereninsuffizienz; die Patienten werden dialysepflichtig. In vielen Fällen hat eine Nierenbiopsie zur Diagnose beigetragen, pathognomonisch für den M. Fabry sind intrazytoplasmatische Lamellenkörperchen (Abbildung 3). Die chronische Niereninsuffizienz stellt die häufigste Todesursache bei Patienten mit Morbus Fabry dar.
Auch zerebrale Symptome können aus den generalisierten Gefäßprozessen resultieren (5). Es wurden passagere Ischämien mit Hemisymptomatik beschrieben, es kommt jedoch nur selten zu einem schweren apoplektischen Insult.
Bei den Überträgerinnen des M. Fabry manifestiert sich die Stoffwechselstörung in sehr unterschiedlicher Weise. Einige Patientinnen sind während ihres ganzen Lebens nur wenig beeinträchtigt und weisen als Symptome Parästhesien, eine leichte Hornhauttrübung, diskrete Angiokeratome und Schwindelzustände auf; ihre Lebenserwartung ist kaum herabgesetzt. Andererseits können auch bei den Frauen gravierende Komplikationen wie Verdickungen der Herzklappen, zerebrovaskuläre Veränderungen und eine Niereninsuffizienz auftreten.
Genetik
Das für den Morbus Fabry verantwortliche Gen konnte auf dem langen Arm des X-Chromosoms lokalisiert werden. Es hat eine Größe von zwölf Kilobasen und enthält sieben Exons. Eine Vielzahl von Genveränderungen konnten in Fabry-Familien identifiziert werden, darunter Deletionen kleiner Genabschnitte, Splicing-Defekte und Missense- und Nonsense-Mutationen (3).
Diagnose
Erste Symptome, die möglicherweise auf einen Morbus Fabry hinweisen, sind brennende Schmerzen in Armen und Beinen, die von den Kindern als äußerst unangenehm beschrieben werden und mehrere Tage anhalten können. Der Verdacht wird noch erhärtet, wenn über eine gestörte (vermehrte oder verminderte) Schweißsekretion berichtet wird.
Die Diagnose kann leicht gestellt werden, wenn sich auf der Haut die ersten Angiokeratome zeigen, die entweder einzeln stehen oder auch in kleinen Gruppen angeordnet sein können. Vom Angiokeratoma corporis diffusum abzugrenzen sind andere Angiokeratome, die nicht die für den Morbus Fabry charakteristischen histologischen und ultrastrukturellen Veränderungen aufweisen. Als Angiokeratoma Mibelli werden kleine warzenähnliche Kavernome bezeichnet, die vorwiegend auf den Dorsalflächen von Fingern und Händen auftreten und hauptsächlich bei jungen Mädchen beobachtet werden. Eine Sonderform dieser Angiokeratome (Fordyce Angiokeratom) ist nur auf die Skrotalhaut beschränkt. Ein Angiokeratoma corporis diffusum wurde auch bei anderen lysosomalen Speicherkrankheiten wie f*ckosidose, GM1-Gangliosidose, Aspartylglucosaminurie und M. Schindler beschrieben.
Ebenfalls richtungsweisend für die Diagnose des Morbus Fabry sind die Augenveränderungen. Die Cornea verticillata ist fast pathognomonisch für diese Speicherkrankheit, jedoch kann eine fast identische Anomalie auch bei langfristiger Behandlung mit dem Malariamittel Chloroquin hervorgerufen werden (Phänokopie). Eine vermehrte Schlängelung der Konjunktival- oder Retinagefäße muss ebenfalls an einen a-Galaktosidasedefekt denken lassen.
Durch den Nachweis von doppelbrechenden Substanzen im Urinsediment wird der klinische Verdacht erhärtet. Die Diagnose des Morbus Fabry muss jedoch durch die Aktivitätsmessung der a-Galaktosidase (in Leukozyten oder Fibroblasten) gesichert werden.
Wie bereits erwähnt, ist die klinische Ausprägung bei den Überträgerinnen des Morbus Fabry sehr variabel. Entsprechend der zufallsbedingten Inaktivierung eines X-Chromosoms kann bei den Konduktorinnen die Messung der a-Galaktosidase auch völlig unterschiedliche Werte ergeben. Bei einigen Patientinnen ist die Enzymaktivität pathologisch niedrig, bei anderen liegen die Messwerte im Normbereich. Durch Bestimmung der a-Galaktosidaseaktivität kann daher keine sichere Aussage über den Überträgerstatus gemacht werden. Erst durch die molekulargenetischen Methoden ist eine sichere Erfassung der Konduktorinnen möglich geworden.
Therapie
Die Behandlung des Morbus Fabry beschränkte sich bisher auf rein symptomatisch ausgerichtete Maßnahmen. Sehr belastend sind die schmerzhaften Parästhesien der Extremitäten. Zur Behandlung haben sich Phenytoin oder/und Carbamazepin bewährt, wobei die typischen Nebenwirkungen wie Gingivahyperplasie und Übelkeit in Kauf genommen werden müssen. Bei unerträglichen Schmerzen muss eventuell auch Morphin zum Einsatz kommen.
Die Angiokeratome sind einer Lasertherapie zugänglich, wobei sich Rezidive nicht immer vermeiden lassen (6). Wenn sich eine terminale Niereninsuffizienz eingestellt hat, wird eine chronische Hämodialyse unumgänglich, bis eine Spenderniere für eine Transplantation gefunden worden ist. In dem transplantierten Organ kommt es aufgrund der normalen Aktivität der a-Galaktosidase zu keinen Lipidablagerungen mehr. Auf die Manifestation der Erkrankung am kardiovaskulären System oder an den Augen hat eine Nierentransplantation jedoch kaum einen Einfluss.
Neue Perspektiven ergeben sich jedoch durch die Möglichkeit der Enzym-ersatztherapie. Anknüpfend an die großen Erfolge in der Behandlung des Morbus Gaucher (2) wird jetzt auch für den Morbus Fabry dieses Therapiekonzept verfolgt. An den National Institutes of Health wurden bereits die ersten klinischen Studien erfolgreich abgeschlossen. Unter Zufuhr von gentechnisch hergestellter a-Galaktosidase kam es zu einer raschen Reduktion der pathologischen Lipidanreicherung im Plasma und in der Leber (7). Die Ceramidausscheidung im Urin ging zurück. Weitere klinische Studien sind in nächster Zeit geplant. Ein völlig anderer therapeutischer Ansatz geht von der Überlegung aus, die Synthese der Speichersubstanz partiell zu hemmen. In-vivo-Studien, die von Abe und Mitarbeitern durchgeführt wurden (1), belegen, dass durch Zusatz von verschiedenen Inhibitoren der Glukosylceramid-Synthase die Konzentration von Globotriaosylceramid in Lymphozyten von Fabry-Patienten signifikant gesenkt werden kann. Durch Enzyminhibitoren können jedoch auch das Processing und damit auch die Aktivität der a-Galaktosidase verbessert werden (4). Die Umsetzung dieser in vitro gewonnenen Ergebnisse in klinische Studien wird jedoch sicher noch einige Zeit in Anspruch nehmen.
Um die Öffentlichkeit auf diese seltene Krankheit aufmerksam zu machen, wurde vor kurzem eine Patienteninitiative ins Leben gerufen, die mit Ärzten und Wissenschaftlern auf diesem Gebiet eng zusammenarbeitet.
zZitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 2001; 98: A 466–468 [Heft 8]
Literatur
1. Abe A, Arend LJ, Lee L, Lingwood C, Brady RO, Shayman JA: Glycosphingolipid depletion in Fabry disease lymphoblasts with potent inhibitors of glucosylceramide synthase. Kidney Int 2000; 57: 446–454.
2. Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM et al.: Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidase for Gaucher's disease. N Engl J Med 1991; 324: 1464–1470.
3. Eng CM, Ashley GA, Burgert TS, Enriquez AL, D'Souza M, Desnick RJ: Fabry disease: thirty-five mutations in the alpha-galactosidase A gene in patients with classic and variant phenotypes. Mol Med 1997; 3: 174–182.
4. Fan JQ, Ishii S, Asano N, Suzuki Y: Accelerated transport and maturation of lysosomal alpha-galactosidase A in Fabry lymphoblasts by an enzyme inhibitor. Nat Med 1999; 5: 112–115.
5. Mitsias P, Levine SR: Cerebrovascular complications of Fabry's disease. Ann Neurol 1996; 40: 8–17.
6. Newton JA, McGibbon DH: The treatment of multiple angiokeratomata with the argon laser. Clin Exp Dermatol 1987; 12: 23–25.
7. Schiffmann R, Murray GJ, Treco D et al.: Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 365–370.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Michael Beck
Universitäts-Kinderklinik
Langenbeckstraße 1, 55101 Mainz
E-Mail: beck@kinder.klinik.uni-mainz.de
Weitere Informationen im Internet
www.fabry-selbsthilfegruppe.de
1 Universitäts-Kinderklinik (Leiter: Prof. Dr. med. Fred Zepp), Mainz
2 Pathologisches Institut (Leiter: Prof. Jörg Kirkpatrick, M.D. Ph. D. D. Sc.) der Universitäts-Klinik Mainz
-Galaktosidase spaltet Galaktose von Ceramidtrihexosid ab.
Abbildung 1: Angiokeratome
Abbildung 2: Cornea verticillata (Universitäts-Augenklinik Mainz)
Abbildung 3: Elektronenmikroskopische Aufnahme einer Nierenbiopsie bei M. Fabry. Zahlreiche Podozyten mit myelinartig geschichteten Lamellenkörperchen im Zytoplasma (Vergrößerung: 7800-fach).
